OBAT OFF LABEL ; Metformin Sebagai Terapi PCOS (PolyCystic Ovary Syndrome)

DEFINISI
Polycystic ovary syndrome (PCOS) adalah gangguan hormonal yang umum terjadi pada masa reproduktif wanita.pada umumnya (5-10% ).
Gambaran klinik PCOS adalah menstruasi yang  tidak teratur  (berkepanjangan, sedikit hanya bercak2 atau malahan sering tidak datang)  karena  oligo  atau anovulasi , folikel ovarium tumbuh kecil-kecil  di sepanjang ujung terluar dari masing-masing indung telur tetapi tidak semua.
Kelebihan kadar androgen/hormon laki-laki seperti pertumbuhan rambut  atau bulu yang yang berlebihan di tubuh misalnya kumis (hirsutisme), jerawat . obesitas dan hiperinsilinemia.  Menurut The Thessaloniki ESHRE/ ASRM 2007, setidaknya didapatkan 2 dari 3 kriteria tersebut maka seorang wanita dapat ditegakkan diagnosis PCOS
Lifestyle yang kurang sehat  dalam hal pola makan terutama seringnya mengkonsumsi  fast food dan junk food serta kurangnya berolahraga diduga dapat menjadi  salah satu penyebab PCOS. Penyebab pasti PCOS tidak diketahui . Wanita dengan kondisi ini  sulit untuk  hamil. Diagnosis dan pengobatan secara dini dapat membantu mengurangi risiko komplikasi jangka panjang, seperti diabetes tipe 2, penyakit jantung dan stroke.

PATOFISIOLOGI
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia  memainkan peranan yang serius dalam aspek lain sindrom PCOS, termasuk kelebihan androgen dan anovulasi. Insulin menstimulasi produksi androgen oleh ovarium dengan mengaktivasi reseptor homolognya, dan ovarium pada wanita dengan sindrom PCOS  tampaknya tetap sensitif terhadap insulin, atau mungkin hipersensitif terhadap insulin, bahkan saat jaringan target klasik seperti otot dan lemak menunjukkan resistensi terhadap kerja insulin. Sebagai tambahan, hiperinsulinemia menghambat produksi hepatik sex hormone-binding globulin, sehingga lebih meningkatkan kadar testosterone bebas dalam sirkulasi. Insulin juga menghambat ovulasi, baik secara langsung mempengaruhi perkembangan folikel atau secara tidak langsung meningkatkan androgen intraovarian atau mengubah sekresi gonadotropin.

METFORMIN SEBAGAI  OBAT OFF LABEL
Metformin adalah suatu biguanide, obat yang paling banyak digunakan sebagai terapi diabetes tipe II  ( Obat on Label). Kerja utamanya adalah untuk menghambat produksi glukosa hepatik, dan juga meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Peningkatan sensitivitas insulin, yang memberikan kontribusi terhadap kemanjuran metformin dalam terapi diabetes, juga terjadi pada wanita non diabetik dengan sindrom ovarium polikistik. Sebagai obat Off label pada wanita dengan sindrom PCOS , terapi jangka panjang dengan metformin dapat meningkatkan ovulasi, memperbaiki siklus menstruasi, dan menurunkan kadar androgen serum serta penggunaan metformin juga dapat memperbaiki hirsutism.

BUKTI KLINIS 

Suatu meta-analisis oleh Lord dkk pada tahun 2003 yang  mengikutsertakan data dari 13 penelitian dan 543 wanita dengan sindrom ovarium polikistik; disimpulkan bahwa metformin sebagai obat off label efektif dalam meningkatkan frekuensi ovulasi (Odds Ratio 3.88; 95% confidence interval 2.25 – 6.69).

Dosis terapi metformin sebagai obat off label pada PCOS adalah 1500-2000 mg/hari dalam dosis terbagi dimulai pada dosis yang rendah yang diminum saat makan, dan dosis ini ditingkatkan secara progresif. . Tidak terdapat penelitian mengenai kisaran dosis metformin pada sindrom ovarium polikistik, tapi penelitian kisaran dosis pada pasien diabetes menggunakan kadar hemoglobin glikase sebagai pengukur outcome, menunjukkan bahwa dosis 2000 mg per hari sudah optimal.
Metformin sebaiknya tidak digunakan pada wanita dengan gangguan ginjal (kadar kreatinin serum > 1.4 ml/dL), disfungsi hepar, gagal jantung kongestif berat, atau adanya riwayat penyalahgunaan alkohol. Mengingat usia muda wanita dengan sindrom ovarium polikistik, kontraindikasi ini jarang menjadi masalah. Mengulang pemeriksaan saat dilakukan terapi metformin tidak disarankan kecuali bila terjadi penyakit atau kondisi (misalnya dehidrasi) yang mungkin menyebabkan gangguan ginjal dan hepar

Setelah terapi selama 6 – 9 bulan, dilakukan penilaian kemanjuran metformin. Jika siklus menstruasi dan ovulasi membaik secara memuaskan, terapi lebih lanjut ditentukan per kasus. Pada beberapa wanita, terapi dengan metformin saja mungkin sudah cukup. Wanita yang menginginkan kontrasepsi dapat diberikan obat kontrasepsi oral sambil melanjutkan terapi metformin. Pada kasus dimana hirsutism tetap menjadi masalah, obat kontrasepsi oral, antiandrogen, atau keduanya dapat ditambahkan disamping metformin.